由于氟原ååŠå¾‘å°ï¼Œä¸”具有最強(qiáng)çš„é›»è² (fù)性(4.0),引入氟原ååŽå°C-Féµæ¥µæ€§æ–¹å‘和整個分åçš„é›»å云分布å‡æœƒç™¼(fÄ)生變化,影響分åçš„å¶æ¥µçŸ©ã€é…¸å ¿æ€§ç‰ï¼Œé€²(jìn)而影響整個分å的物ç†æ€§è³ª(zhì)和化å¸(xué)性質(zhì)。
氟原å或å«æ°ŸåŸºåœ˜(tuán)çš„å¼•å…¥é€šå¸¸é‚„æœƒå¢žåŠ åˆ†å的脂溶性和ç–水性,æ高藥物分å的溶解度,促進(jìn)藥物的傳導(dÇŽo)å’Œå¸æ”¶ã€‚所以很多å«æ°Ÿè—¥ç‰©æˆ–者農(nóng)藥相å°å…·æœ‰ç”¨é‡å°‘ã€æ¯’性低ã€è—¥æ•ˆé«˜ç‰ç‰¹é»žï¼Œé€™ä½¿å¾—å«æ°Ÿè—¥ç‰©æˆ–è¾²(nóng)藥所å 比例越來越高。
在å„種å«æ°Ÿç Œå¡Šä¸ï¼Œçƒ¯åŸºå«æ°Ÿç Œå¡Šæ˜¯éžå¸¸é‡è¦çš„生物活性分åçµ(jié)構(gòu),具有å„種藥ç†æ´»æ€§ï¼ˆå¦‚抗癌ã€æŠ—èŒã€æŠ—艾滋病毒ã€æŠ—糖尿病),還å¯ä»¥ä½œç‚ºåˆæˆç Œå¡Šç”¨äºŽåˆ¶å‚™ä¸åŒçš„å«æ°Ÿå®˜èƒ½åœ˜(tuán)。
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圖1. 具有生物活性的烯基å«æ°Ÿç Œå¡Š
1.HDAC抑制劑(histone deacetylase inhibitors)——抗癌
2.DPP-4抑制劑(Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors)——抗2åž‹ç³–å°¿ç—…
3.HIVèžåˆæŠ‘制劑(HIV fusion inhibitor)——抗艾滋病毒藥物
4.蛋白åˆæˆæŠ‘制劑 (Protein synthesis inhibitors)——抗èŒè—¥ç‰©
5.視黃醇Xå—體調(dià o)節(jié)劑(Retinoid X receptor regulator )——抗2åž‹ç³–å°¿ç—…
6.æ ¸ç³–æ ¸è‹·é…¸é‚„åŽŸé…¶æŠ‘åˆ¶åŠ‘(Ribonucleotide reductase inhibitor)——抗癌
7.DNA回旋酶抑制劑(DNA gyrase inhibitor)——抗èŒè—¥ç‰©
åˆæˆæ–¹æ³•
1. 烯化å應(yÄ«ng)
2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯(Triethyl 2-fluoro-2-phosphonoacetate)å’Œæ°Ÿç”²åŸºè‹¯åŸºç œ(Fluoromethyl phenyl sulfone)是比較經(jÄ«ng)å…¸çš„å–®æ°Ÿç Œå¡Šã€‚
2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯通常由膦酰基乙酸三乙酯通éŽè¦ªé›»æ°ŸåŒ–試劑氟化åˆæˆï¼Œå…¶å¯ä»¥åœ¨å ¿ä½œç”¨ä¸‹èˆ‡é†›é…®åŒ–åˆç‰©ç¶“(jÄ«ng)由膦葉立德ä¸é–“體制得α-æ°Ÿ-α,β-ä¸é£½å’Œç¾§é…¸é…¯ 。其ä¸ï¼Œé†›ç¾°åŸºå應(yÄ«ng)活性高于酮羰基å應(yÄ«ng)活性,åŒæ™‚é‚„å…·æœ‰æ›´å¥½çš„é †åé¸æ“‡æ€§ã€‚(方案1)
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方案1. 2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯作為å«æ°Ÿç Œå¡Š
1994年,Patrickèª²é¡Œçµ„å ±é“甘油醛和2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯在ä¸åŸºé‹°ä½œç”¨ä¸‹Eå¼å–®ä¸€ç”¢(chÇŽn)物[1]。(方案2)
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方案2. 2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯作為å«æ°Ÿç Œå¡Š
Gernert課題組也在2003年使用2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯與酮羰基化åˆç‰©å應(yÄ«ng)åˆæˆæ°ŸåŒ–產(chÇŽn)物,但產(chÇŽn)物是ä¸å…·æœ‰é †åé¸æ“‡æ€§çš„[2]。(方案3)
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方案3. 使用å«æ°Ÿç Œå¡Š2-æ°Ÿ-2-膦酰基乙酸三乙酯åˆæˆæ°ŸåŒ–烯烴
上文æåˆ°çš„æ°Ÿç”²åŸºè‹¯åŸºç œè¿‘å¹´ä¾†ä¹Ÿè¢«ä½œç‚ºè¢«ç¶“(jÄ«ng)常使用的å«æ°Ÿç Œå¡Šã€‚在1985年,McCarthy課題組早在1985å¹´ç ”ç©¶äº†å…¶åˆ¶å‚™æ–¹æ³•ï¼Œå應(yÄ«ng)性質(zhì)以åŠå應(yÄ«ng)æ©Ÿ(jÄ«)ç†ã€‚æ°Ÿç”²åŸºè‹¯åŸºç œé¦–å…ˆæœƒèˆ‡ä¸åŸºé‹°å應(yÄ«ng)生æˆæ°Ÿç”²åŸºè‹¯åŸºç œé‹°é¹½ä¸é–“體,然åŽç›´æŽ¥èˆ‡èŠ³é¦™é†›å應(yÄ«ng)得到相應(yÄ«ng)çš„α-æ°Ÿ-β-ç¾¥åŸºç œåŒ–åˆç‰©ã€‚該化åˆç‰©å†é€šéŽè„«åŽ»ç œåŸºä»¥å½¢æˆå–®æ°Ÿæœ«ç«¯çƒ¯çƒ´[3-5]。(方案4)
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方案4. æ°Ÿç”²åŸºè‹¯åŸºç œä½œç‚ºå«æ°Ÿç Œå¡Š
2.消除å應(yÄ«ng)
消除å應(yÄ«ng)是制備α-å–代的α-氟烯烴的常用方法。為了將末端烯烴轉(zhuÇŽn)化為它們的氟化當(dÄng)é‡ï¼Œé¹µåŒ–å應(yÄ«ng)和消除å應(yÄ«ng)被廣泛使用
[6]。(方案5)。
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這種消除éŽç¨‹é€šå¸¸è¢«èª(rèn)為是SN2å應(yÄ«ng)的競çˆéŽç¨‹ï¼Œç‰¹åˆ¥æ˜¯ç•¶(dÄng)å˜åœ¨å¼·(qiáng)å ¿æ™‚ã€‚å®ƒå¯ä»¥ç™¼(fÄ)生在一級ã€äºŒç´šå’Œä¸‰ç´šåº•ç‰©ä¸Šã€‚除éžä½¿ç”¨ç‰¹æ®Šçš„éžè¦ªæ ¸èƒºå ¿ï¼Œå¦å‰‡å¼·(qiáng)å ¿å˜åœ¨ä¸‹çš„åˆç´šåº•ç‰©é€šå¸¸åªæœƒç”¢(chÇŽn)生å–代。
用具有強(qiáng)å ¿å’Œèƒºå ¿çš„äºŒç´šå’Œä¸‰ç´šåº•ç‰©å¾ˆå®¹æ˜“æ¶ˆé™¤ã€‚æ¶ˆé™¤æ˜¯äºŒç´šçš„ï¼Œå–æ±ºäºŽåº•ç‰©å’Œå ¿æ¿ƒåº¦ã€‚å ¿éœ€è¦åœ¨ä¸€æ¥éŽç¨‹ä¸æ”»æ“Šβ-氫。
大多數(shù)E2å應(yÄ«ng)æä¾›å–代最多的烯烴作為主è¦ç•°æ§‹(gòu)體,但å¯èƒ½ä½¿ç”¨çš„æ¢ä»¶æœƒæ”¹è®Šå€(qÅ«)域é¸æ“‡æ€§ã€‚å½¢æˆæ›´å¤šå–代的烯烴稱為Saytzeff消除。å應(yÄ«ng)çš„å€(qÅ«)域é¸æ“‡æ€§å—å ¿çš„æ€§è³ª(zhì)影響很大。大的å”ä¸é†‡å ¿å¤ªå¤§è€Œä¸èƒ½æ”»æ“Šå…§(nèi)部CH2基團(tuán),從而攻擊CH3基團(tuán)。甲醇比å”ä¸é†‡æ›´å°ï¼Œå°CH2基團(tuán)的攻擊更大,但主è¦ç”¢(chÇŽn)物ä»ç„¶æ˜¯1-烯烴。
幾乎所有的消除å應(yÄ«ng)都產(chÇŽn)生烯烴混åˆç‰©ï¼Œè€Œä¸æ˜¯ä¸€ç¨®æ¸…潔的產(chÇŽn)物。å應(yÄ«ng)由產(chÇŽn)物的穩(wÄ›n)定性(和éŽæ¸¡æ…‹(tà i)ï¼‰æ±ºå®šï¼Œå› æ¤çƒ¯çƒ´çš„ç©©(wÄ›n)定性差異很å°ã€‚å–代度高的烯烴比å–代度低的烯烴更穩(wÄ›n)定,但能é‡å·®å¾ˆå°ã€‚
æ¤å¤–,當(dÄng)Eå’ŒZ烯烴異構(gòu)é«”å¯èƒ½å˜åœ¨æ™‚,主è¦ç•°æ§‹(gòu)體是E異構(gòu)體,但Z異構(gòu)體通常å˜åœ¨ä¸€å®šç¨‹åº¦ã€‚
3.交å‰å¶è¯(lián)å應(yÄ«ng)
在金屬催化交å‰å¶è¯(lián)é ˜(lÇng)域,Heckå應(yÄ«ng)是烯烴芳基化的一種éžå¸¸æ–¹ä¾¿çš„方法。在大多數(shù)情æ³ä¸‹ï¼Œä¹™çƒ¯åŸºçš„氫原å被有機(jÄ«)鹵化物的有機(jÄ«)殘基å–代。當(dÄng)使用ä¸å°ç¨±å–代的烯烴時,由于空間ä½é˜»æ±ºå®šçš„高å€(qÅ«)域é¸æ“‡æ€§ï¼Œå°Ž(dÇŽo)致在較少å–代ä½é»žç™¼(fÄ)生烯烴芳基化。å應(yÄ«ng)çš„é—œ(guÄn)éµæ¥é©Ÿä¹‹ä¸€æ˜¯β-氫化物消除。
1991年,Heitzå’ŒKnebelkamp試圖從芳基碘化物和å二氟乙烯åˆæˆβ,β-二氟苯乙烯。在乙酸鈀催化作用下,如果β-氫化物消除是必è¦çš„å應(yÄ«ng)æ¥é©Ÿï¼Œβ,β-二氟苯乙烯應(yÄ«ng)該是唯一的å應(yÄ«ng)產(chÇŽn)物。而β,β二氟苯乙烯在這些å應(yÄ«ng)ä¸åƒ…作為副產(chÇŽn)物形æˆã€‚第一次發(fÄ)ç¾(xià n)了在Pd(OAc)2催化æ¢ä»¶ä¸‹ä½¿èŠ³åŸºç¢˜åŒ–物與1,1-二氟乙烯å應(yÄ«ng)來ç²å¾—α-氟乙烯è¡ç”Ÿç‰©çš„一æ¥å應(yÄ«ng)[7]。(方案6)
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4.親電氟化
Pachecoå’ŒGouverneurç ”ç©¶äº†çƒ¯ä¸™åŸºç”²åŸºç¡…çƒ·åœ¨Selectfluorså應(yÄ«ng)æ¢ä»¶ä¸‹çš„å應(yÄ«ng)性,以便在ä¸ä½¿ç”¨æ°ŸåŒ–構(gòu)建塊的情æ³ä¸‹é€²(jìn)行親電氟脫硅å應(yÄ«ng)制備氟二烯怕[8]。(方案7)
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å…¶ä¸ï¼ŒSelectfluor氟化試劑(N-æ°Ÿ-N'-(氯甲基)三乙二胺雙(四氟硼酸鹽)或F-TEDA)是一種用戶å‹å¥½æ€§çš„ã€æº«å’Œçš„ã€åœ¨ç©ºæ°£å’Œæ°´åˆ†ç‹€æ³ä¸‹ç©©(wÄ›n)定的ã€éžæ®ç™¼(fÄ)性的親電氟化å應(yÄ«ng)劑。Selectfluoræ°ŸåŒ–è©¦åŠ‘èƒ½å¤ åœ¨ä¸€å€‹æ¥é©Ÿå…§(nèi)將氟引入有機(jÄ«)底物,具有éžå¸¸å»£æ³›çš„å應(yÄ«ng)范åœ[9]。這些å應(yÄ«ng)ä¸ï¼Œçµ•å¤§å¤šæ•¸(shù)都表ç¾(xià n)出了優(yÅu)ç•°çš„å€(qÅ«)域é¸æ“‡æ€§ã€‚
烯丙基氟化物å¯ä»¥é€šéŽäº¤å‰å¾©(fù)分解å應(yÄ«ng)/親電氟脫硅路線制備(方案8)。這種途徑é¿å…了使用DAST進(jìn)è¡Œè¦ªæ ¸ç½®æ›æˆ–é–‹ç’°(huán)å應(yÄ«ng)時烯丙基轉(zhuÇŽn)ä½ç”¢(chÇŽn)生的副產(chÇŽn)物的形æˆ[10]。
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應(yīng)用
ç›®å‰å«æ°Ÿç Œå¡Šå·²ç¶“(jÄ«ng)在醫(yÄ«)è—¥ã€è¾²(nóng)è—¥ã€æŸ“æ–™ã€è¡¨é¢æ´»æ€§åŠ‘ã€æ°Ÿç¢³ææ–™ã€èˆªç©ºèˆªå¤©ç‰å„ç¨®åŒ–å·¥é ˜(lÇng)域得到廣泛應(yÄ«ng)用。
å…¶ä¸ï¼Œçƒ¯åŸºå«æ°Ÿç Œå¡Šåœ¨æ料科å¸(xué)å’Œåˆæˆæœ‰æ©Ÿ(jÄ«)化å¸(xué)ä¸å…·æœ‰æ½›åœ¨çš„應(yÄ«ng)用,å¯ä»¥ç”¨ä½œæ°ŸåŒ–åˆæˆå進(jìn)行進(jìn)一æ¥çš„功能化。æ¤å¤–,氟化烯基å¯ä»¥ä½œç‚ºè‚½éµåŒå·¥é…¶ç”¨äºŽè—¥ç‰©åŒ–å¸(xué),這為尋找新的生物活性化åˆç‰©é–‹è¾Ÿäº†æ–°çš„æ©Ÿ(jÄ«)會。
åƒè€ƒæ–‡ç»(xià n)
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